Aerosoltherapie der Pulmonalen Hypertonie
von Tobias GesslerDie Pulmonal Arterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene, aber schwerwiegende und lebensbedrohliche Erkrankung der distalen pulmonalen Arterien/Arteriolen, die durch einen Anstieg des Gefäßwiderstands und des Blutdrucks im Lungenkreislauf gekennzeichnet ist. Noch bis Ende des letzten Jahrhunderts waren bis auf das nebenwirkungsreiche intravenöse Prostazyklin keine spezifischen Medikamente verfügbar. Der pathophysiologische Hintergrund eines Ungleichgewichts zwischen Vasokonstriktion und Vasodilatation in den pulmonalen Widerstandsgefäßen stellt die Basis für die Entwicklung von spezifischen Therapeutika für die PAH dar, die die drei grundlegenden Stoffwechselwege der pulmonalen Gefäßregulationen adressieren: den Prostazyklin-, Stickstoffmonoxid- und Endothelin-Pathway.
Die Aerosoltherapie nutzt den direkten Zugangsweg für die Applikation von Medikamenten zur Behandlung von Atemwegs- und Lungenerkrankungen. Durch die Inhalation lassen sich lokal hohe Wirkstoffkonzentrationen erreichen, bei gleichzeitig niedriger Gesamtdosis und damit geringen systemischen Nebenwirkungen.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Aerosoltherapie von gefäßaktiven Wirkstoffen untersucht und in die Therapie der PAH eingeführt. Zunächst wurde ein effizienter Ultraschall-Aerosolgenerator entwickelt und erfolgreich in der Iloprost-Aerosoltherapie eingesetzt. Zur Verkürzung der Inhalationszeiten wurde das Konzept der Iloprost-Bolustherapie aerosolphysikalisch erarbeitet und anschließend klinisch validiert. Mit Treprostinil konnte ein weiteres stabiles Prostazyklin-Analogon für die Aerosoltherapie der PAH verfügbar gemacht werden. Zur Reduktion der häufigen täglichen Inhalationen und damit zur Verbesserung der Anwenderfreundlichkeit und Therapieadhärenz von Patienten wurden nano- und mikroskalige inhalative Retardformulierungen für die Therapie der Pulmonalen Hypertonie entwickelt. Zunächst erfolgte die Etablierung und Validierung von aerosolphysikalischen und materialwissenschaftlichen Techniken sowie von relevanten Organmodellen zur Untersuchung vernebelbarer nano-medizinischer Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Im Weiteren wurden Iloprost-haltige Liposomen formuliert und physikochemisch charakterisiert, die eine Stabilität gegenüber verschiedenen Verneblungsverfahren aufwiesen. Schließlich wurden polymere Nanopartikel mit Sildenafil als gefäßaktivem Wirkstoff hergestellt. In einem Modell der Pulmonalen Hypertonie konnte das Konzept der retardierten Wirkstoffreisetzung aus derartigen inhalierten nanoskaligen Formulierungen demonstriert werden. Die durchgeführten Arbeiten haben mit dazu beigetragen, der Aerosoltherapie einen bedeutenden Stellenwert in der Therapie der PAH mit großem Potenzial für zukünftige Weiterentwicklungen zukommen zu lassen.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Aerosoltherapie von gefäßaktiven Wirkstoffen untersucht und in die Therapie der PAH eingeführt. Zunächst wurde ein effizienter Ultraschall-Aerosolgenerator entwickelt und erfolgreich in der Iloprost-Aerosoltherapie eingesetzt. Zur Verkürzung der Inhalationszeiten wurde das Konzept der Iloprost-Bolustherapie aerosolphysikalisch erarbeitet und anschließend klinisch validiert. Mit Treprostinil konnte ein weiteres stabiles Prostazyklin-Analogon für die Aerosoltherapie der PAH verfügbar gemacht werden. Zur Reduktion der häufigen täglichen Inhalationen und damit zur Verbesserung der Anwenderfreundlichkeit und Therapieadhärenz von Patienten wurden nano- und mikroskalige inhalative Retardformulierungen für die Therapie der Pulmonalen Hypertonie entwickelt. Zunächst erfolgte die Etablierung und Validierung von aerosolphysikalischen und materialwissenschaftlichen Techniken sowie von relevanten Organmodellen zur Untersuchung vernebelbarer nano-medizinischer Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Im Weiteren wurden Iloprost-haltige Liposomen formuliert und physikochemisch charakterisiert, die eine Stabilität gegenüber verschiedenen Verneblungsverfahren aufwiesen. Schließlich wurden polymere Nanopartikel mit Sildenafil als gefäßaktivem Wirkstoff hergestellt. In einem Modell der Pulmonalen Hypertonie konnte das Konzept der retardierten Wirkstoffreisetzung aus derartigen inhalierten nanoskaligen Formulierungen demonstriert werden. Die durchgeführten Arbeiten haben mit dazu beigetragen, der Aerosoltherapie einen bedeutenden Stellenwert in der Therapie der PAH mit großem Potenzial für zukünftige Weiterentwicklungen zukommen zu lassen.