Effects of lysosomotropic drugs on drug-induced phospholipidosis and the blood-brain barrier in vitro in connection with the acid sphingomyelinase

Diese Arbeit umfasst in vitro Untersuchungen zum Einfluss lysosomotropher Medikamente auf medikamenteninduzierte Phospholipidose (PLD) und die Blut-Hirn-Schranke im Zusammenhang mit der sauren Sphingomyelinase (ASMase).
In systematischen Studien konnte in einem in vitro Assay, basierend auf einer humanen Zelllinie, für Medikamente aus unterschiedlichen Therapiegebieten und für Medikamentenkombinationen gezeigt werden, dass das Ausmaß an PLD in additiver Weise zunimmt und sich zudem basierend auf Daten zu den Effekten der einzelnen Medikamente mittels einer einfachen additiven Gleichung für deren Kombinationen vorhersagen lässt. Da zudem die Gruppe der PLD induzierenden Medikamente eine große Überlappung mit den Hemmern der ASMase aufweist, lässt sich aus der Gesamtheit der Ergebnisse auf einen funktionellen Mechanismus, ähnlich dem der ASMase-Hemmung, für die Induktion von PLD durch die Medikamente schließen.
Zudem wurde, zum Zweck der detaillierten Untersuchung der Einflüsse von ASMase hemmenden Medikamenten und des Enzyms selbst auf die Integrität der Blut-Hirn Schranke, ein realistisches aber gleichzeitig handhabbares Modell der Bluthirnschranke, basierend auf primären porcinen Kapillarendothelzellen mitsamt Behandlungs- und Untersuchungsmethoden, erfolgreich etabliert.
Die erzielten Ergebnisse bereichern die Forschungen zu lysosomotrophen Medikamenten um umfangreiche Datensätze und zwei vielseitige Modelle, und sie tragen zu einem besseren Verständnis der Eigenschaften und Wirkungsweise lysosomotropher Medikamente bei.