Studien zur Synthese neuer L-Prolin-abgeleiteter Sekundärstrukturmimetika als potenzielle Inhibitoren für die EVH1- bzw. SH3-Domäne

Für die Behandlung von Krebserkrankungen stellen gezielt designte Peptidmimetika, welche selektiv relevante Protein-Protein Interaktionen inhibieren, einen vielversprechenden Therapieansatz dar. Zur Unterdrückung von Zellinvasion und Migration untersucht die AG Schmalz neuartige Inhibitoren der Wechselwirkung Prolin-reicher Motive (PRMs) und deren bindenden Domänen (PRDs), wie bspw. die EVH1 oder SH3 Domänen.
In diesem Zusammenhang befasst sich die vorliegende Arbeit mit der Weiterentwicklung L-Prolin- abgeleiteter PPII-Sekundärstrukturmimetika zur Inhibierung der EVH1-Domäne. Die computergestützte Modellierung am Leibniz-Forschungsinstitut für molekulare Pharmakologie (AG Kühne, FMP, Berlin) ergab die ProM-1-abgeleiteten, neuen Strukturvariationen ProM-10, ProM-20 und ProM-23, welche zunächst synthetisiert und anschließend über zwei verschiedene Peptidsynthesestrategien in niedermolekulare Peptidliganden eingebaut wurden. Die darauffolgende biologische und biophysikalische Charakterisierungen am FMP ermöglichte die Überprüfung der in silico postulierten Affinitätserhöhung durch gezielte Strukturmodifikation. Dabei zeigten sich im Vergleich zum natürlichen Liganden teilweise gesteigerte Affinitäten.
Der zweite Teil dieser Arbeit befasst sich mit der erstmaligen Übertragung des für EVH1 erfolgreichen Konzepts auf eine neue Domäne. So sollte die ebenfalls in silico postulierte Struktur ProM-11, zurückzuführen auf L-Leucin und L-Prolin, ein neues Kernmotiv (-LPPLP-) zur Adressierung der SH3-Domäne imitieren. Es wurden verschiedene Syntheseansätze zur Erschließung des ProM-11 Bausteins erarbeitet und hinsichtlich ihrer synthetischen Anwendbarkeit evaluiert.