Numerical modelling of the abrasion and breakage of pharmaceutical tablets

Eine der am meisten bevorzugten Medikamentendosierungsformen sind einaxial verdichtete Tabletten. Ein vertieftes Verständnis der Struktur-Eigenschafts-Beziehungen ermöglicht es, Aufschluss über die Effizienz des gesamten Tablettierungsvorgangs zu erhalten. Abplatzen und Abrieb bei Nachbearbeitungsvorgängen, wie z. B. bei der Tablettenbeschichtigung in einer Trommel, sind unerwünschte Erscheinungen, die neben Staubbildung auch zum Verwerfen einer gesamten Charge führen können. Das Ausmaß jedes einzelnen Versagensmechanismus hängt von den
Formulierungsparametern (elasto-plastische mechanische Eigenschaften der Tablettenkomponenten und Verdichtungsparameter) sowie von der Geometrie, dem Spannungsfeld und der Trägheit in den nachfolgenden Prozessschritten ab. In dieser Arbeit wird eine vierstufige Strategie vorgestellt, die umfassend den Einfluss von Einzelpartikeleigenschaften und Herstellungsbedingungen auf die mechanische Festigkeit einer Tablette analysiert sowie ein prädiktives numerisches Hilfsmittel unter Nutzung der Diskrete-Elemente-Methode (DEM) für die Bewertung der Gesamtprozessperformance hinsichtlich Tablettenabrieb und -bruch einführt.
Zunächst wird für eine ausgewählte Anzahl von pharmazeutischen Hilfsstoffen eine direkte Bestimmung der Partikeleigenschaften (Größenverteilung, Reindichte, Elastizitätsmodul, Oberflächenenergie sowie statischer und dynamischer Böschungswinkel) durchgeführt. Dies ermöglicht eine klare Charakterisierung der Form-, Morphologie- und Verdichtungsmechanismen auf Partikelsebene und ermöglicht die Kalibrierung der DEM-Eingabeparameter.
Im zweiten Schritt werden die Auswirkungen der Verdichtungsspannung sowie die inhärente Anisotropie analysiert. Die Pulververdichtung durch einaxiale Verdichtung wird durch eine Reihe von gleichzeitigen Prozessen gesteuert, welche aufgrund von Spannungsgradienten innerhalb der Packung sowie der Reibungs- und Haftkräften zwischen dem Pulver und den Matrizenwänden in kürzerer Zeit stattfinden. Aus diesem Grund bildet sich eine Dichte- und Steifigkeitsanisotropie in axialer und
radialer Richtung aus. Um strukturelle Differenzen zu quantifizieren, werden die mechanische Festigkeit, die spezifische Oberfläche und die Beständigkeit gegen Friabilitätswiderstand für eine Reihe von Verdichtungsbedingungen extrahiert. Anschließend wird Mikro-Indentation genutzt, um die Variation der mechanischen Eigenschaften (z. B. des Elastizitätsmoduls) auf der Oberfläche von Tabletten zu bewerten und zu quantifizieren.
In der dritten Phase dieser Arbeit wird ein mehrstufiger DEM-Modellierungsansatz etabliert, der die Mikroebene (Einzelpartikelwechselwirkungen innerhalb der Tablette) und die Bulk-Ebene (Intertabletten-Kollisionen) berücksichtigt. An dieser Stelle wird das elasto-plastische kohäsive hysteretische Edinburgh-Kontakt-Modell (ECM) verwendet, um das Ausmaß der Partikelumlagerung und der Anisotropie für die einaxiale Verdichtung durch eine DEM-Simulation zu bestimmen. Dafür wird eine Kalibrierstrategie für alle erforderlichen Kollisions-, Reibungs- oder Kohäsionseingabeparameter vorgestellt. Anschließend wird die numerisch bestimmte Verdichtung für eine Reihe von Zielverdichtungsdrücken und verschiedenen Primärteilchendispersitäten (mono- und polydispers) durchgeführt. Das anisotrope Materialverhalten der Verdichtung wird analysiert indem gemittelte Größen wie der deviatorische Term und die maximale Differenz der charakteristischen
Wurzeln des Strukturtensors berechnet werden.
Als vierter Schritt wird zur Vorhersage von Tablettenabrieb und –bruch auf der Bulk-Ebene ein dualer Ansatz durch DEM und Populations-Bilanz-Modellen (PBM) vorgeschlagen. DEM beschreibt an dieser Stelle die Kinetik und ermöglicht die Extraktion von Kollisionsenergieverteilungen. Dabei erfolgt die Darstellung der Primärform der Tabletten mit dem sogenannten Multi-Sphere-Ansatz, einer starren Anordnung von verbundenen Kugeln, welche in ihrer Gesamtheit eine nicht-sphärische Form
ausbilden. Nach dem Lösen der PBM-Gleichungen wird der Massenverlust der Tabletten gemäß ihrer mechanischen Beständigkeit sowie ihrer Bruchstückgrößenverteilung berechnet. Die Neuheit des vorgestellten Ansatzes ist die bidirektionale Kopplung: Tabletten- und Bruchstückmassen werden für nachfolgende Zeitschritte durch ein Partikelaustauschverfahren entsprechend der Spannungshistorie des Systems dynamisch aktualisiert.